11月25日，由亚盛医药研发的1类创新药奥雷巴替尼（olverembatinib，研发代号：HQP1351）获得中国国家药监局（NMPA）的批准，用于治疗任何酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药，并采用经充分验证的检测方法诊断为伴有T315I突变的慢性髓细胞白血病（CML）慢性期（CP）或加速期（AP）的成年患者。它是首个由中国本土企业研发的第三代BCR-ABL抑制剂，也是亚盛医药创立十余年来首款获批的创新药。
谈起BCR-ABL抑制剂，也许还有人不熟悉。但提起格列卫，相信很多读者并不陌生，电影《我不是药神》曾让白血病这类恶性疾病和这款抗癌药物广为人知。格列卫正是第一代BCR-ABL抑制剂，它于2001年问世，是人类抗击白血病历史上的革命性突破，挽救了无数CML患者。之后，以解决耐药和提高安全性为目的的二代、三代BCR-ABL抑制剂陆续被开发。而奥雷巴替尼就是全球第2款获批上市的第三代BCR-ABL抑制剂。它连续四年入选美国血液学会（ASH）口头报告，曾获得ASH“最佳研究（Best of ASH）”提名；还被美国FDA分别授予孤儿药资格和快速通道资格；在中国，它先后被NMPA纳入突破性治疗品种和优先审评。今日，它在中国获批，成为这一领域的又一研发成果，也是亚盛医药创立以来迎来的重大里程碑进展。
对此，亚盛医药联合创始人、董事长兼首席执行官杨大俊博士近日接受药明康德内容团队访谈时表示：“对患者而言，奥雷巴替尼解决了第一代、第二代TKI耐药，尤其是伴有T315I突变的中国CML患者无药可用的临床需求；对公司来说，奥雷巴替尼是由亚盛医药自主开发、一步一个脚印走完整个新药开发流程的首款获批产品，证明了亚盛医药作为创新药公司的实力。在此基础上，我们将更加有信心继续将研发管线中的其他创新药在研产品一步步推至上市阶段，造福更多病患。”
白血病通常令人“闻之色变”，但有一种类型的白血病却意外地被人们称为最“幸运”的白血病，它就是前面提到的慢性髓性白血病（CML）。为什么它是“最幸运”的，这要从上个世纪一位研究者一次不经意的发现说起。
时钟拨回到1956年，在美国费城的宾夕法尼亚大学病理系，彼得·诺维尔和团队在对染色体进行标记时偶然发现，在CML患者的癌细胞中，第22号染色体普遍要更短。这条染色体后来被命名为“费城染色体”，而正是它的异常导致了此类慢性白血病发生。之后科学家们逐步发现，短上一截的22号染色体其实是发生了易位——人类的9号染色体与22号染色体发生了一部分的交换，9号染色体上的ABL基因恰好与22号染色体上的BCR基因连到了一块，产生了一条BCR-ABL融合基因。这条融合基因编码了一种不受控制的酪氨酸激酶，它一直处于活跃状态，导致不受控的细胞分裂，引起癌症。
基于这些科学发现，医药研发领域的科学家很快进行研究成果转化，推进了BCR-ABL蛋白激酶抑制剂的开发，并最终于2001年取得成功，迎来全球首个BCR-ABL抑制剂的获批上市，它就是后来广为人知的格列卫。这款精准疗法的出现，使CML患者在确诊后5年生存率从30%提高到89%，且在5年后依旧有98%的患者取得了血液学上的完全缓解。这款药物的诞生，也成为人类抗癌史上的“奇迹”。
然而，“幸运之神”并没有一直眷顾CML。临床研究者很快发现了新的挑战——耐药。研究发现，一部分对一代产品耐药患者的BCR-ABL蛋白激酶结构域发生了突变，干扰了药物与激酶的结合。此后几年，业界陆续开发二代、三代BCR-ABL抑制剂，以解决耐药问题和提升安全性。目前，全球已有多款二代产品和两款三代产品获批上市。而亚盛医药的这款奥雷巴替尼，就是全球第2款三代BCR-ABL抑制剂，也是中国首款由本土企业自主开发的三代BCR-ABL抑制剂抗白血病创新药。
奥雷巴替尼的开发历程可谓是一场马拉松。时间拉回2009年，亚盛医药在中国成立，致力于创新药研发，彼时的不易业界熟知。而杨大俊博士和其他共同创始人在公司创立初期就确定了致力于细胞凋亡通路的新药研发目标。不过，他们也清醒地认知到，即使在今天，细胞凋亡通路都属于全球前沿方向，对于一个初创公司而言，平衡产品管线的研发风险同样重要。
于是，亚盛医药也将眼光投向更广泛的领域，同时确定了两个标准：第一，选择相对成熟的靶点，但不能做“me-too”或“me-better”；第二，产品要有独特优势，能够满足临床上未被满足的治疗需求，最好是针对一代产品耐药的二代/三代产品。经过慎重选择，亚盛医药很快引进了三款在研新药，其中就包括第三代BCR-ABL抑制剂HQP1351，即后来的奥雷巴替尼。
彼时，它还仅仅是一个实验室阶段的化合物。据悉，针对奥雷巴替尼的开发主要针对BCR-ABL激酶结构域的主要类型——T315I突变，该突变在耐药CML中的发生率达25%左右，发生这类突变的患者对一、二代BCR-ABL抑制剂均耐药。药物化学结构分析发现，由于ABL中“守门”残基突变，导致BCR-ABL抑制剂与蛋白的关键氢键作用力丧失，结合力下降，从而致使CML患者出现耐药。而HQP1351通过结构改造，与BCR-ABL的铰链区形成双氢键网络，不但能够对T315I突变缺失的氢键作用力进行补充，且对活性提升也有积极作用。
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▲HQP1351与Bcr-ABL的结合模式（图片来源：参考资料[2]）
很快，亚盛医药将该产品推至了临床研究阶段。彼时，在全球CML治疗领域，首个三代BCR-ABL抑制剂已经被FDA批准上市，但中国在这方面仍是空白。鉴于此，亚盛医药最初率先在中国进行临床开发，并于2015年4月向NMPA提交了奥雷巴替尼治疗耐药性CML患者的新药临床试验申请（IND）。
幸运的是，此时更加关注和重视“未被满足的临床需求”的监管部门也给予了极大支持。2016年2月，NMPA就奥雷巴替尼针对中国耐药性CML患者的临床试验给予了“一次性伞式批准”，也就是允许亚盛医药在中国开展1期~3期的临床试验，而无需展开下一阶段临床试验取得多次批准。
根据亚盛医药早前公布的数据，中国的1期临床研究共入组100例CML患者（包括86例慢性期患者，14例加速期患者），在可评估病例中，慢性期患者完全血液学缓解（CHR）率为96%，加速期患者CHR率为85%；在66例可评估慢性期病例中，主要细胞遗传学缓解（MCyR）率为67%，特别是在带有T315I突变的慢性期病例中，MCyR率高达78%。这意味着，奥雷巴替尼对于一、二代TKI耐药的CML患者、特别是对高度耐药的T315I突变 CML患者具有好的疗效，同时安全性良好。
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▲奥雷巴替尼可抑制野生型（wt）和T315I突变型。（图片来源：参考资料[3]）
这给了亚盛医药更多的信心。之后，亚盛医药决定启动奥雷巴替尼在美国的临床试验。令杨大俊博士印象深刻的是，他初次会见美国MD安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）白血病系主任Hagop Kantarjian博士时，对方并不打算去谈这个“全球第六个格列卫”。直到杨大俊博士展示了奥雷巴替尼的临床试验数据，Kantarjian博士眼前一亮随即表示：“这个药不要给别人，我来做全球临床试验的PI（主要研究者）。”
Kantarjian博士此前曾主导或参与一代至三代BCR-ABL抑制剂的临床研究，也是白血病治疗领域的权威专家。这给了亚盛医药团队极大的鼓舞。据杨大俊博士介绍，基于奥雷巴替尼在中国完成的临床数据，美国FDA也很快授予奥雷巴替尼直接进行临床1b期试验的许可，以治疗TKI耐药的CML。“这是一个在30天内获批的IND申请，充分证明了FDA对奥雷巴替尼的认可。” 这项研究也由Kantarjian博士担任主要研究者，还有多家知名临床研究中心和临床机构共同参与。
2020年6月，亚盛医药于基于两项关键性注册临床研究，在中国递交了奥雷巴替尼的新药上市申请(NDA)，这也是亚盛医药成立十几年来的首个NDA。直至今日，这款药物正式获批，距离亚盛医药引进HQPQ1351，已经走过十载峥嵘岁月。
在这场“马拉松长跑”的过程中，杨大俊博士尤其谈到各方合作的重要性。比如政府和监管部门的重视和支持、临床试验机构率先开展人体试验的勇气和坚持，以及产业界合作伙伴的赋能助力等等。据了解，药明康德全资子公司合全药业于2018年开始与亚盛医药针对奥雷巴替尼项目展开合作。合全药业借助业界领先的技术平台和规模优势，以及符合国际标准的质量体系，完成了原料药工艺优化、QbD研究、方法验证和若干批次生产等，并在工艺验证过程中实现了零工艺偏差，为奥雷巴替尼项目的申报和获批节约了宝贵时间，至今合全药业还在为该项目提供全力支持。
属于奥雷巴替尼的故事还没有结束。近期，亚盛医公布了奥雷巴替尼一项自2016年10月至2021年2月超过4年的临床研究数据。结果显示，奥雷巴替尼带来的缓解是持久的，且不受基线BCR-ABL1 T315I突变状态的影响。与此同时，奥雷巴替尼针对胃肠道间质瘤（GIST）及其他实体瘤患者的研究也在进行中。
而在此之前，亚盛医药已为奥雷巴替尼的患者可及做好了布局。今年7月，亚盛医药与信达生物达成一项高达2.45亿美元的战略合作，合作内容之一就是双方将在中国联合开发及商业化奥雷巴替尼。而在不久前举办的服贸会期间，亚盛医药与基因检测公司、互联网医疗企业等众多合作伙伴签署一系列战略合作协议，期待借助精准检测、互联网医院平台、商业保险等，推动CML的精准化和规范化治疗，提升奥雷巴替尼的可及性和可负担性。
杨大俊博士还表示：“今年正值第一代BCR-ABL抑制剂诞生20周年，亚盛医药很幸运可以站在巨人肩上，一步一个脚印走完整个新药开发流程，成功开发出首款自主研发的创新产品，这证明了我们作为一家创新药公司的能力和实力。在此基础上，我们将更加有信心将管线中的更多创新产品推至上市，造福更多病患。”
